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Biopharmazeutika


Biopharmazeutika sind biotechnologisch hergestellte Medikamente, d. h. Biomoleküle, die für therapeutische Zwecke oder in vivo Diagnostik eingesetzt werden. Im wesentlichen sind dies Proteine und Nukleinsäuren, die gezielt in zelluläre Vorgänge eingreifen.

1. Therapeutische Proteine
Hierzu zählen neben monoklonalen Antikörpern (mAb) Peptidhormone, Wachstumsfaktoren, Interferone und Interleukine. Monoklonale Antikörper und deren Derivate gehören zu den schnellstwachsenden Sparten der pharmazeutischen Industrie. Mittlerweile sind zahlreiche monoklonale Antikörper zur Therapie von Krebs, Immunkrankheiten und Abstoßungs-reaktionen, aber auch für Diagnostik und Analytik, auf dem Markt. Therapeutische mAbs generierten 2009 einen weltweiten Umsatz von mehr als 37 Mrd. USD, und eine jährliche Zuwachsrate von über neun Prozent wird erwartet. Im Jahre 2010 waren mehr als 200 neue mAbs in der Entwicklung, wovon sich 27 in der klinischen Phase III befanden [1, 2].

2. Nukleinsäuren
Als Medikamente werden bisher vor allem Antisense-RNA und Antisense-Oligonukleotide eingesetzt. Weiterhin hat die RNAi-Technologie trotz des Rückzugs einiger Pharma-Großunternehmen ebenfalls enormes Potential, wirksame Arzneistoffe zu entwickeln [3].

Biosimilars

Mit dem Auslaufen des Patentschutzes für immer mehr Biopharmazeutika wird es einen Anstieg an Nachahmerpräparaten geben, für welche die Zulassungsbehörden eine umfassendere Charakterisierung als für klassische Generika verlangen. Die Europäische Arneimittelbehörde (European Medicines Agency, EMA) betrachtet die sog. Biosimilars nicht als eigentliche Generika, sondern hat hierfür das Konzept der „ähnlichen biologischen Medizinprodukte“ entwickelt, um der molekularen Komplexität von Biopharmazeutika Rechnung zu tragen [4].
Die Forschungs- und Entwicklungskosten eines Biosimilars betragen ca. 100 Mio. USD, wobei die Verkaufspreise ca. 20-30 % unter dem des Originalproduktes liegen.

Analytische Ultrazentrifugation (AUZ)

Biopharmazeutika sind komplexe Moleküle und benötigen eine Charakterisierung mit verschiedenen Methoden, um die gesamte Breite der molekularen Komplexität zu verstehen und zu beschreiben.

Aufgrund dieser Komplexität können scheinbar kleine Veränderungen der Herstellungsparameter (Wechsel der Zelllinie, Veränderung des Kulturmediums, Änderung der Aufreinigungsprotokolls, Wechsel des Produktionsstandortes, etc.) einen deutlichen Effekt auf Stabilität, Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen des Arzneistoffes haben.

Um zu verstehen, welchen Einfluß eine Änderung der Herstellungsparameter hat, können in einem ersten Schritt verschiedene physikochemische Parameter untersucht werden, bevor umfassendere biologische Tests notwendig werden. Sedimentationsgeschwindigkeitsexperimente (SV) mit der AUZ fragen eine Vielzahl in dieser Hinsicht hochrelevanter Parameter ab und können eine zentrale Rolle spielen, wenn es darum geht zu beweisen, daß zwei Biopharmazeutika identisch sind.
Herausragend ist dabei, dass Biopharmazeutika in den meisten Fällen in der Originalformulierung (ohne Probenvorbereitung) gemessen werden. Der routinemäßig erfassbare Konzentrationsbereich für Proteine beträgt 0,1 bis 50 mg/ml. Das bedeutet, dass in einzigartiger Weise auch therapeutische Proteine mittels SV analysiert werden können, die in sehr hoher Konzentration formuliert sind.

Da der Sedimentationskoeffizient sensitiv sowohl für die Masse als auch die Form eines Moleküls ist, „[sind] Sedimentationskoeffizienten, gemessen mit SV, hochgradig quantitative Indikatoren für strukturelle Vergleichbarkeit.“ [5]. Aufgrund der hohen Genauigkeit, mit welcher der Aggregatgehalt einer biopharmazeutischen Präparation mit AUZ gemessen werden kann, liefert dasselbe Experiment auch Informationen über die Stabilität verschiedener Formulierungen/Chargen.

Mittels konsequenter Anwendung der AUZ in den frühen Phasen der Entwicklung kann die Notwendigkeit für umfangreiche Charakterisierung in der kommerziellen Produktion minimiert werden. Hierdurch lässt sich auch die Qualitätskontrolle im Produktionsprozess spezifischer und effizienter gestalten.

Das bedeutet, dass die AUZ den größten Kosten-Nutzen-Effekt als Extended Characterization (EC) Assay während der Formulierungs- und Prozessentwicklung bringt, insbesondere als Bestandteil einer erfolgversprechenden Quality by Design (QbD) Strategie. Zusätzlich bieten stichprobenartige AUZ-Analysen bestimmter Chargen sowie Stabilitätsstudien zur Beurteilung der Haltbarkeit unter verschiedenen Lagerungsbedingungen (Dauer, Temperatur usw.) die notwendigen Informationen, um nicht-optimale oder gar schädliche Anwendungen des jeweiligen Biopharmazeutikums zu vermeiden.


Referenzen:

[1]: Pohl-Apel, G. Monoklonale Antikörper: Vielseitige Moleküle in Therapie und Forschung, Biospektrum 2011, 17, 116–117.

[2]: Medizinische Biotechnologie in Deutschland 2010, BCG Report.

[3]: Aldag, J. Das Aus für RNAi-Medikamente? Biospektrum 2011, 17, 351.

[4]: EMEA Guideline on Similar Biological Medicinal Products (2004), http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/043704en.pdf

[5]: Chirino, A.J. & Mire-Sluis, A. Characterizing biological products and assessing comparability following manufacturing changes. Nat. Biotech. 2004, 22, 1383–1391.